阿爾茲海默症的(de)無症狀早期迹象：膠質細胞增多(duō)伴随嚴重的(de)神經炎症反應
阿爾茲海默症（AD）是老年期癡呆症最常見的(de)一種類型，也(yě)是老年人(rén)中最常見的(de)一種神經退行性疾病。過去針對(duì)澱粉樣蛋白（Aβ）的(de)臨床藥物(wù)開發多(duō)以失敗告終，到現在爲止也(yě)沒有有效的(de)基于神經元爲中心的(de)治療方法，因此，目前研究重點開始從神經元轉向膠質細胞，從尋找AD晚期的(de)治療策略轉到針對(duì)AD無症狀早期的(de)預防。
近年來(lái)越來(lái)越多(duō)的(de)研究表明(míng)，神經炎症參與并加劇了(le)AD的(de)發病進展。神經炎症被認爲主要由小膠質細胞和(hé)星形膠質細胞驅動，并随著(zhe)AD的(de)神經退行性進展而升級。然而，在神經退行的(de)不同階段，尤其是發病早期，膠質細胞和(hé)神經炎症反應如何參與疾病發生以及影(yǐng)響哪些特定腦(nǎo)區(qū)和(hé)關鍵時(shí)間點仍不清楚。
2022年9月(yuè)，華東師範大(dà)學心理(lǐ)與認知科學學院李春霞副研究員(yuán)和(hé)王惠敏研究員(yuán)的(de)研究團隊在國際知名期刊Frontiers in Aging Neuroscience在線發表了(le)題爲“Spatiotemporal patterns of gliosis and neuroinflammation in presenilin 1/2 conditional double knockout mice”的(de)研究論文。該論文探究了(le)由早發性AD的(de)風險基因早老素缺乏引起的(de)神經退行性病變中膠質細胞和(hé)免疫炎症因子的(de)動态變化(huà)模式，有助于理(lǐ)解神經退行性病變的(de)早期發病機制，并爲在老年癡呆症的(de)無症狀早期階段通(tōng)過改變膠質細胞激活和(hé)神經炎症水(shuǐ)平來(lái)阻止神經退行的(de)發生和(hé)發展提供了(le)新的(de)治療思路。
研究發現，早發性AD模型動物(wù)在無認知損傷和(hé)大(dà)腦(nǎo)細胞死亡的(de)無症狀早期階段，不同腦(nǎo)區(qū)就表現出明(míng)顯的(de)異常，特别是在AD的(de)早期臨床病人(rén)上發現存在萎縮和(hé)體積變小的(de)軀體感覺皮層和(hé)壓後皮層區(qū)域。研究發現，在軀體感覺皮層腦(nǎo)區(qū)，六周齡和(hé)兩月(yuè)齡的(de)早發性AD模型動物(wù)的(de)星形膠質細胞數量顯著增加（圖1），在壓後皮層腦(nǎo)區(qū)，星形膠質細胞和(hé)小膠質細胞的(de)數量均顯著增加（圖2），而在海馬腦(nǎo)區(qū)，兩種膠質細胞數量均未改變（圖略）。以上結果顯示，在老年癡呆症的(de)無症狀早期階段，不同腦(nǎo)區(qū)受影(yǐng)響程度不同，和(hé)海馬腦(nǎo)區(qū)相比，皮層腦(nǎo)區(qū)更早被影(yǐng)響，也(yě)更嚴重，并且星形膠質細胞增生的(de)發生也(yě)早于小膠質細胞增生，可(kě)能是疾病發生的(de)早期觸發因素。
圖1.六周齡早發性AD模型動物(wù)軀體感覺皮層(SS)中星形膠質細胞數量顯著增加，小膠質細胞數量未改變
圖2.二月(yuè)齡早發性AD模型動物(wù)壓後皮層（RS）星形膠質細胞和(hé)小膠質細胞的(de)數量均增加
值得(de)注意的(de)是，研究還(hái)發現，随著(zhe)年齡的(de)不斷增長(cháng)，早發性AD模型動物(wù)不同腦(nǎo)區(qū)的(de)膠質細胞數量的(de)增加越來(lái)越明(míng)顯，并随齡不斷惡化(huà)（圖略）。
爲了(le)确定哪些基因表達的(de)變化(huà)可(kě)能與早發性AD模型動物(wù)皮層腦(nǎo)區(qū)的(de)膠質細胞增生相關，該研究對(duì)兩月(yuè)齡動物(wù)進行了(le)皮層的(de)基因測序分(fēn)析，發現在發病早期階段大(dà)量上調表達的(de)基因主要參與免疫炎症反應的(de)調節過程，同時(shí)還(hái)發現了(le)兩個(gè)關鍵的(de)蛋白質互作網絡，分(fēn)别是免疫應答(dá)和(hé)小膠質細胞活化(huà)相關的(de)基因網絡和(hé)細胞因子/趨化(huà)因子相關基因網絡（圖3）。
圖3.基因測序分(fēn)析發現關鍵的(de)免疫炎症分(fēn)子通(tōng)路參與早期疾病發生
鑒于在早發性AD模型動物(wù)早期神經退行性病變過程中觀察到膠質細胞增生，那麽在早發性AD模型動物(wù)的(de)不同腦(nǎo)區(qū)，膠質增生的(de)增加是否伴随著(zhe)相應的(de)神經炎症因子随年齡的(de)變化(huà)？研究發現，兩月(yuè)齡早發性AD模型動物(wù)皮層中的(de)趨化(huà)因子Ccl4的(de)基因表達水(shuǐ)平顯著升高(gāo) (圖4)，且出現的(de)時(shí)間遠(yuǎn)早于其他(tā)Ccl基因，這(zhè)提示Ccl4上調可(kě)能伴随或先于星形膠質細胞和(hé)小膠質細胞活化(huà)，并且很可(kě)能是預測神經退行性病變發生和(hé)進展的(de)早期事件。
圖4.早發性AD模型動物(wù)皮層和(hé)海馬中趨化(huà)因子的(de)表達随齡增加
此外，在四月(yuè)齡早發性AD模型動物(wù)的(de)皮層中也(yě)觀察到一些補體基因和(hé)組織蛋白酶家族基因的(de)表達顯著增加，但在兩月(yuè)和(hé)三月(yuè)齡時(shí)卻未觀察到其改變(圖略)，這(zhè)表明(míng)補體系統失調及組織蛋白酶功能障礙可(kě)能是早發性AD模型動物(wù)神經退行性病變發生和(hé)進展的(de)後期事件。
綜上，星形膠質細胞和(hé)小膠質細胞的(de)激活以及神經炎症因子(如趨化(huà)因子)的(de)同時(shí)增加作爲早期事件，可(kě)能是早發性AD的(de)風險基因早老素缺乏引起的(de)神經退行性病變的(de)發病和(hé)進展的(de)關鍵機制。以上結果提示：在神經退行病變的(de)早期階段，降低星形膠質細胞和(hé)小膠質細胞的(de)活化(huà)水(shuǐ)平及炎症相關的(de)趨化(huà)因子表達，可(kě)能是預防神經退行性病變發生和(hé)發展的(de)一個(gè)有吸引力的(de)治療策略。
華東師範大(dà)學心理(lǐ)與認知科學學院碩士畢業生彭文君爲第一作者，碩士研究生謝園和(hé)廖翀正，博士研究生白雲霞爲共同作者，華東師範大(dà)學李春霞副研究員(yuán)和(hé)王惠敏研究員(yuán)爲本論文的(de)共同通(tōng)訊作者。該研究得(de)到了(le)上海市自然科學基金(No. 16zr1410100, No. 20ZR1416600，李春霞)、“中央高(gāo)校基本科研業務費專項資金”及“華東師範大(dà)學附屬醫院合作研究基金項目”的(de)資助。
論文信息：
Peng, W., Xie, Y., Liao, C., Bai ,Y., Wang, H.*, Li, C. *(2022). Spatiotemporal patterns of gliosis and neuroinflammation in presenilin 1/2 conditional double knockout mice. Frontiers In Aging Neuroscience. online published. doi: 10.3389/fnagi.2022.966153/full.
圖文｜彭文君 李春霞