在博士期間，以原代培養神經元爲模型，研究樹突和(hé)軸突發育的(de)分(fēn)子機制。分(fēn)别以第一作者和(hé)共同通(tōng)訊作者在《Journal of Neuroscience》上發表2篇論文，并獲得(de)2009年張香桐神經科學研究生論文優秀獎。在博士後期間，主要以轉基因和(hé)基因敲除小鼠爲模型，研究精神分(fēn)裂症的(de)病理(lǐ)生理(lǐ)學機制，在《Journal of Neuroscience》及其以上雜(zá)志發表論著13篇，其中第一作者4篇，并獲得(de)2012年美(měi)國腦(nǎo)研究聯盟（BBRF）青年學者研究獎。 2010-2014年主要學術成果如下(xià)： 1，首次揭示精神分(fēn)裂症表型的(de)可(kě)逆性 精神分(fēn)裂症是一種常見和(hé)緻殘的(de)精神疾病，發病率占全球人(rén)口的(de)1％，其治療費用(yòng)占人(rén)類疾病總經濟負擔的(de)3％。精神分(fēn)裂症具有很強的(de)遺傳因素，長(cháng)期以來(lái)被認爲是一種不可(kě)逆的(de)神經發育性疾病。神經調節素1 (Neuregulin1, NRG1) 是一種營養因子，在世界上衆多(duō)人(rén)群（包括中國人(rén)）中是精神分(fēn)裂症的(de)一種易感基因。申請者在博士後期間制作了(le)一種NRG1轉基因小鼠 (ctoNrg1小鼠)，模拟NRG1在精神分(fēn)裂症患者前腦(nǎo)的(de)高(gāo)表達。研究結果表明(míng)，ctoNrg1小鼠表現出精神分(fēn)裂症相關的(de)行爲學異常及突觸功能障礙，說明(míng)NRG1過高(gāo)可(kě)能緻病。有趣的(de)是，如果在成年後降低NRG1的(de)水(shuǐ)平，小鼠的(de)行爲及突觸功能可(kě)以恢複正常。這(zhè)個(gè)結果表明(míng)NRG1高(gāo)表達對(duì)大(dà)腦(nǎo)發育造成的(de)損害是可(kě)逆的(de)。 長(cháng)期以來(lái),精神分(fēn)裂症的(de)發生被認爲是由于發育過程中不可(kě)逆的(de)損傷造成的(de)。我們的(de)工作表明(míng)NRG1高(gāo)表達引起的(de)精神分(fēn)裂症樣表型在成年小鼠上可(kě)以被修複, 這(zhè)提示改變NRG1的(de)水(shuǐ)平或活性也(yě)許是一種新的(de)治療精分(fēn)症的(de)途徑。 該研究成果發表在神經科學權威期刊《Neuron》上， 同期《Neuron》雜(zá)志專門配發了(le)題爲 “A New Beginning for a Broken Mind: Balancing Neuregulin 1 Reverses Synaptic Dysfunction” 的(de)評論文章(zhāng)。 文章(zhāng)發表的(de)當天，美(měi)國國立衛生研究院 (NIH) 官方網站也(yě)以“Taming Suspect Gene Reverses Schizophrenia-like Abnormalities in Mice” 爲标題報道了(le)這(zhè)一工作。NIH精神衛生研究所所長(cháng)托馬斯·塞爾博士評論到：“雖然小鼠不能完全模拟精神性疾病，但這(zhè)項研究表明(míng)，小鼠模型作爲一種研究手段，可(kě)以發現精神性疾病的(de)新的(de)治療靶點，并爲神經發育性疾病的(de)可(kě)修複性提供理(lǐ)論依據。” 2，發現NRG1剪切和(hé)活性調節的(de)新途徑 在NRG1領域，盡管對(duì)其功能研究取得(de)了(le)一定進展，但對(duì)NRG1剪切和(hé)活性調節的(de)機制知之甚少。我們的(de)工作闡明(míng)了(le)NRG1的(de)剪切和(hé)活性受到Calcyon介導的(de)細胞内吞的(de)調節。 Calcyon是一種囊泡轉運蛋白，也(yě)是精神分(fēn)裂症的(de)易感基因之一。 和(hé)NRG1一樣，Calcyon在精神分(fēn)裂症患者的(de)前腦(nǎo)呈高(gāo)表達。 我們的(de)工作進一步表明(míng)，Calcyon促進NRG1的(de)剪切對(duì)于GABA能抑制性突觸傳遞至關重要。 精神分(fēn)裂症的(de)多(duō)基因假說認爲，精神分(fēn)裂症的(de)發生可(kě)能起因于多(duō)個(gè)易感基因的(de)相互作用(yòng)。 目前，這(zhè)一假說主要建立在遺傳學分(fēn)析的(de)基礎上，尚缺乏動物(wù)和(hé)細胞水(shuǐ)平上的(de)功能性實驗證據。 我們的(de)研究結果爲精神分(fēn)裂症的(de)多(duō)基因假說提供了(le)功能性的(de)實驗證據。本研究論文發表在精神病學領域權威雜(zá)志《Molecular Psychiatry》。 3，闡明(míng)NRG1-ErbB4調節樹突棘發育的(de)細胞機制 樹突棘是錐體神經元形成興奮性突觸的(de)主要部位。ErbB4是NRG1在腦(nǎo)内的(de)主要受體，也(yě)是精神分(fēn)裂症的(de)易感基因之一。ErbB4基因敲除的(de)小鼠表現出樹突棘密度的(de)減少。 精神分(fēn)裂症患者的(de)腦(nǎo)内也(yě)存在著(zhe)樹突棘密度的(de)減少，而且被認爲與精分(fēn)症患者的(de)認知功能下(xià)降有關。 以前的(de)研究認爲，NRG1作用(yòng)于錐體神經元上的(de)ErbB4而調節樹突棘的(de)發育。但最近的(de)研究表明(míng)，ErbB4在抑制性中間神經元内高(gāo)表達，這(zhè)使得(de)人(rén)們對(duì)NRG1-ErbB4調節樹突棘發育的(de)細胞機制充滿了(le)争論。我們通(tōng)過制作條件性ErbB4基因敲除小鼠發現：在錐體神經元特異性ErbB4敲除的(de)小鼠腦(nǎo)内，樹突棘密度是正常的(de)。有趣的(de)是，在抑制性中間神經元内敲除ErbB4以後，樹突棘密度表現爲減少。這(zhè)個(gè)研究結果表明(míng)，ErbB4缺失引起的(de)樹突棘減少是由于抑制性中間神經元受損而導緻的(de)繼發性改變，而并非以前認爲的(de)興奮性神經元原發性的(de)損傷。本工作澄清了(le)ErbB4參與樹突棘發育的(de)細胞機制，發表在美(měi)國神經科學會會刊《Journal of Neuroscience》。 這(zhè)一結論已得(de)到其它實驗室印證(Del Pino et al., Neuron, 2013)，并逐步獲得(de)業内人(rén)士承認。
Publication 1, Yin DM, Chen YJ, Liu S, Jiao H, Shen C, Sathyamurthy A, Lin TW, Xiong WC, Mei L, Bergson C. Calcyon StimulatesNeuregulin 1 Maturation and Signaling. Mol PsychiatryIn press. 2, Yin DM, Sun XD, Bean JC, Lin TW, Sathyamurthy A, Xiong WC, Gao TM, Mei L. Regulation of spine formation by ErbB4 in PV-positive interneurons. J Neurosci. 33:19295-303, 2013 3, Yin DM, Xiong WC, Mei L. Adolescent dopamine slows spine maturation. Nat Neurosci. 16:1514-16, 2013 4, Yin DM, Chen YJ, Lu YS, Bean JC, Sathyamurthy A, Shen C, Liu X, Lin TW, Smith AC, Xiong WC, Mei L. Reversal of behavioral deficits and synaptic dysfunction in mice overexpressing neuregulin 1. Neuron 78:644-657, 2013 (high-lighted in Preview by O. Marin and B. Rico, Neuron 78:577-579, 2013) 5, Zhu YB, Kang K, Zhang Y, Qi C, Li G, Yin DM*, Wang Y*. PLD1 negatively regulates dendritic branching. J Neurosci. 32:7960-9, 2012 (*, co-corresponding authors). (high-lighted by “F1000”) 6, Yin DM, Huang YH, Zhu YB, Wang Y. Both the establishment and maintenance of neuronal polarity require the activity of protein kinase D in the Golgi apparatus. J Neurosci. 28:8832-8843, 2008 (high-lighted in This Week in The Journal, J. Neurosci. 28:i, 2008) |
